蒋贝格医生的科普号

我国是乙肝大国，目前我国的一般人群表面抗原流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7,000万，其中慢性乙型肝炎患者约2,000万到3,000万例。我们平时所说的“小三阳”、“大三阳”、“病毒携带者”，都是慢性HBV感染者。慢性HBV感染可发展为多种严重疾病。未接受抗病毒治疗的慢性HBV感染的肝硬化年发生率为2~10%；不伴肝硬化的慢性HBV感染者肝癌的年发生率为0.5%~1.0%，伴有肝硬化的慢性HBV感染者肝癌的年发生率为3%~6%。所以当知道自己是慢性HBV感染，无论是“大三阳”、“小三阳”，“病毒携带”都应该引起高度重视。首先，要重视定期体检。检查的目的是早期及时发现肿瘤，由于肝癌发病隐匿，不注重体检，等到有明显症状的时候，往往都是中晚期，治疗效果非常差。所以，建议肝炎患者定期复查，复查内容包括：血常规，肝肾功能，肿瘤标志物（甲胎蛋白，异常凝血酶原，CEA，CA199），HBVDNA，乙肝两对半，B超，B超如怀疑有问题要进一步复查CT或磁共振。一般不超过半年复查一次，肝硬化患者甚至可以3个月复查一次。其次，要积极抗病毒治疗。目前对于抗病毒治疗的指证越来越宽，越来越多专家提倡早期积极抗病毒，将病毒复制抑制在最低水平，降低病毒复制对肝细胞的损害，减缓肝硬化进程，降低肝癌发生率。所以，千万不要担心以后需要长期吃药而不进行抗病毒治疗。第三，避免伤肝的生活习惯。饮酒，吸烟，高脂饮食，熬夜，饮用不洁水，发霉食物，不明来源及成份的中草药等，明显加重肝脏负担，甚至直接损伤肝脏。特别是饮酒，与病毒协同，更加容易导致肝脏损害。所以，建议乙肝患者戒酒，并禁用来源和成份不明的中药，避免肝脏损伤。另外，注意家人检查及防护。乙肝是母婴传播，血液传播，性传播，导致往往家族成员也同时患有肝炎或有感染风险。所以，家庭成员要检查乙肝五项，明确是否感染，对没有感染并且抗体低度低的成员，进行补种乙肝疫苗，降低感染风险。只要注意以上几点，可以将慢性乙型肝炎的危害降到最低，我们也相信随着抗病毒药物的研发，总有一天会有治愈乙肝的方案，所以从现在开始，乙肝患者要保护自己的肝脏，做到定期复查，积极抗病毒，并注意生活习惯及保护家人。PS：更多肝胆胰脾疾病相关问题，欢迎在好大夫网上诊室与我沟通！

现在网上就医患者越来越多，网上就医相对方便，只要上传检查结果就可获得初步治疗建议。但是对于有一些疾病的诊治，不单纯要检查报告，还需要CT、MRI等片子的图片，尤其是肝胆疾病的诊治，医生需要判断病变部位，范围，血供情况，周边脏器的情况，以便于判断病情制定合理的诊疗方案，这时候必须要看到CT、MRI的影像片子。有些医院网络建设比较齐全，报告上会有二维码，通过手机扫描二维码，即可获得高质量的原始图片；有些医院有附赠光盘，光盘数据可在电脑中读取，也可获得高质量的图片；但是大部分医院没有这些，仅仅提供给患者胶片，这时如何将胶片拍成高质量图片进行网络就诊呢？网上学习的2种方法给大家。附近医院借用阅片灯（图1），在阅片灯下用手机或者相机拍照，会得到较为清晰的照片，以图片上小字清晰为标准，并且保证小字没有颠倒，防止片子放反。（图2）但是，如果没有阅片灯怎么办呢？网上流传的另外一种方法我来教你。首先，将电脑屏幕亮度调到最大（图3）第二，在桌面新建PPT文件（图片4）第三，打开PPT文件新建空白PPT（图片5）第四，点击幻灯片放映，从头开始（图片6）第五，电脑模拟的阅片灯出现（图片7）第六，准备拍照，胶片紧贴电脑屏幕，必要时关掉室内灯光（图片8）第七，开始拍照，可整体拍，或以4-8个小图片一张，保证小字清楚，方向正确，没有颠倒或放反（图片9）这样就可以上传至网上就医平台进行网上就诊了。当然，即使这样拍出来的照片有时也是达不到医生诊疗要求标准，这和胶片质量、或者检查设备精度等有关系，这时还是需要尽快到医院就诊的。本方法非原创，是从微信及网络上学来的，希望会对大家有帮助，这样就能更加方便地把影像学的图片提供给医生，方便医生更加准确地判断病情，给出更加合适的诊疗建议。

艾滋病（HIV）合并感染者因为纤维化进展、肝硬化和肝癌的风险增加，欧洲和美国关于艾滋病毒感染者管理的指导方针建议在艾滋病毒/乙肝联合感染者中启动抗逆转录病毒治疗。如果在HIV/HBV合并感染者体内因为肝炎被激活诱发生重型肝炎和失代偿的事件，应停止TDF或含有ART的TAF治疗。抗逆转录病毒治疗过程中应密切监测药物毒性（包括肾、骨密度、肝）。ETV对HIV没有很强的抑制作用，是一种替代性的抗HBV治疗方法。肝硬化和低CD4计数者在开始ART治疗后的第一个月内需要仔细监测，以免出现免疫重建综合征和随后由于肝酶的变化而导致的肝失代偿。由于TDF、TAF和ETV单药治疗都可能引起HIV耐药突变，所有HBsAg阳性的患者在使用这些药物治疗HBV感染前均应进行HIV筛查。丁型肝炎病毒（HDV）合并感染患者目前，PegIFNa是唯一被证明对慢性HDV感染有抗病毒作用的药物。研究证实，经PegIFNa治疗的病毒学应答率约为17-47%。然而，治疗结束24周后HDV RNA阴性率相当低（约25%），超过50%的应答者在治疗结束24周后出现HDV复制的复发。因此，只要HBsAg存在于血清中，建议对所有接受治疗的患者进行长期随访检测HDV-RNA。约10%的PegIFNa患者在长期随访中可能出现HBsAg丢失，可作为HDV感染治愈的标志。一些研究试图通过延长治疗时间来提高疗效。然而，缺乏明确的证据证明这种方法对大多数慢性HDV感染患者是有益的。即使在96周的PegIFNa治疗后，单独或联合TDF治疗，36-39%的有治疗反应的患者在治疗后24周出现复发。在第12周和第24周，通过HDV-RNA和HBsAg动力学，可以在一定程度上估计PegIFNa长期应答的效果。然而，如果治疗耐受性良好，不建议在这个阶段过早地停止PegIFNa，因为这些标记物的阴性预测值不是很强，并且早期无反应的患者可能后期会出现反应。正在进行HBV DNA复制的HDV-HBV合并感染患者中，应考虑核苷酸类药物治疗，以阻断肝病患者体内残留的HBV复制。在失代偿性肝病患者中，不应使用PegIFNa。所有失代偿期患者如果检测到HBV-DNA，应考虑核苷酸类药物。 丙肝病毒（HCV）共感染者在慢性HBV感染的患者中，HCV合并感染加速了肝脏疾病的进展，增加了HCC的风险。因此，所有慢性HBV患者都应进行HCV和其他血源性病毒的筛查。随着有效的直接作用抗病毒药物（direct-acting antivirals，DAAs）治疗的出现，HCV抗病毒治疗发展迅速。在DAAs治疗期间或清除HCV后，存在HBV重新激活的潜在风险。因此，大多数HCV/HBV合并感染的晚期患者应进行有效的核苷酸类药物治疗。接受DAA治疗的HBsAg阳性患者应考虑在DAA后12周内进行联合核苷酸类药物预防，并密切监测。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的DAA患者在ALT升高时应监测和检测HBV的再激活。急性乙型肝炎通过缩短与疾病相关的症状和降低慢性病的风险来提高生活质量是急性乙型肝炎的治疗目标，其中预防急性或亚急性肝衰竭是最主要治疗目标。超过95%的成人急性HBV感染会完全自发恢复，包括血清转化为抗HBs而无需抗病毒治疗。但是，严重或暴发性急性乙型肝炎会危及生命。严重急性乙型肝炎的特征是凝血障碍，或病程延长（即持续症状或明显黄疸持续4周），或急性肝衰竭的迹象。早期使用高效的核苷酸类药物抗病毒治疗可以防止进展为急性肝衰竭及随后肝移植或死亡。但是，对于已经表现为急性肝衰竭和晚期肝性脑病的患者，再开始抗病毒治疗效果是不明显。因此，在早期启动核苷酸类药物治疗严重急性乙型肝炎以降低增加慢性病的风险。 儿童在大多数儿童中，慢性HBV感染是一个无症状的过程，病程一般较轻，大多数儿童不符合标准的治疗指征。因此，应谨慎考虑治疗。但应该注意出现重大临床并发症的风险。在符合治疗标准的儿童或青少年中，因为IFNa、LAM、ADV、ETV和TDF对他们是安全和有效的，是常规治疗方法。其中，TDF被证明不会产生耐药性。 孕妇强烈建议在妊娠早期筛查HBsAg。在开始HBV治疗之前，应始与育龄妇女讨论，告知她们乙肝药物对胎儿的安全性。PegIFNa在怀孕期间是禁用的。目前还没有对孕妇使用LAM、ADV和ETV进行充分和良好的研究。但是，在动物和人体中发现使用TDF、TBV对胎儿没有造成伤害。因为TDF在HBV阳性孕妇中具有更好的药效性和安全性，所以该药是首选药物。对于已经怀孕且没有发生肝纤维化进一步恶化的妇女，建议推迟治疗至孩子出生后。因为PegIFNa持续时间不长，如果育龄妇女患有晚期纤维化或肝硬化并同意推迟妊娠计划的，可尝试使用该疗法治疗。值得注意的是，在PegIFNa治疗期间仍需要有效的避孕措施。如果女性患者在HBV治疗期间意外怀孕，应重新评估治疗风险。晚期纤维化或肝硬化患者应明确继续治疗，首选治疗药物应为TDF。大多数专家认为虽然尚未明确其机理，乙型肝炎病毒（HBV）的围产期传播主要发生在分娩时。因此，建议在出生后12h内进行乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白（Hepatitis B immunoglobulin，HBIG）接种。这种预防措施将围产期传播率从90%降低到10%。HBIG和疫苗失败几乎只发生在HBeAg阳性、HBV DNA水平高和/或HBsAg水平高于4–4.5 log10 IU/ml的妇女。因为使用核苷酸类药物可以降低少数HBeAg阴性、病毒血症水平高但ALT水平正常的病毒血症水平，提高HBIG和疫苗接种的有效性，因此，核苷酸类药物预防措施可用于这些妇女中。在妊娠的最后三个月，可以使用LAM、TBV或TDF预防。其中，TDF因其安全性而成为首选药剂。核苷酸类药物治疗只是作为预防，即仅用于预防围产期传播，应该在分娩时或分娩后前3个月内停止。停止使用的潜在好处是不干扰母乳喂养。此外，TDF改善了未经治疗的母亲在怀孕期间或分娩后早期发生的丙氨酸氨基转移酶升高。在哺乳期应用核苷酸类药物治疗的安全性尚不确定。因为母乳中可以检测到HBsAg，HBsAg阳性母亲进行母乳喂养是有争议的。在接受TDF治疗的妇女中，母乳中可以检测到替诺福韦，但因其口服的利用度有限，因此婴儿只接触少量浓度的替诺福韦。 接受免疫抑制治疗或化疗的患者在接受化疗或免疫抑制治疗的HBsAg阳性、HBsAg阴性和抗HBc阳性患者中，HBV再激活的风险很高，特别是利妥昔单抗单独或与类固醇联合使用的患者体内。HBV再激活的风险可分为高风险（10%）、中等风险（1-10%）或低风险（1%）。因此，在进行免疫抑制治疗之前，所有化疗和免疫抑制治疗的候选者都应进行HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的筛选。所有HBsAg阳性的化疗和免疫抑制治疗的候选者应立即进一步评估和诊断HBV感染的阶段。所有这些患者都应该开始使用强效核苷酸类药物作为治疗或预防。相比之下，对慢性乙型肝炎患者（但不包括慢性肝炎患者）的最佳治疗仍然存在争议。预防性应用LAM已被证明可降低HBV再激活的风险以及相关的发病率和死亡率，但在低病毒血症的慢性HBV患者中，约有10%的患者和较高病毒血症水平的患者中，HBV再激活的风险仍然存在。最近的研究表明ETV或TDF可以成功地应用于此类患者，在这种情况下，建议使用ETV、TDF、TAF进行预防。在停止免疫抑制治疗后，预防性治疗应至少持续12个月（以利妥昔单抗为基础的方案为18个月），并且仅在基础疾病得到缓解时才停止。肝功能检查和HBV DNA检测应在预防期间每3至6个月进行一次。而且因为停药后HBV重新激活的可能性很大，因此，停药后至少12个月进行一次肝功能检查和HBV DNA检测。HBsAg阴性，抗-HBc阳性者的HBV再激活风险差异很大。这些受试者可以在免疫抑制前检测血清HBV DNA。如果是病毒血症，则应与HBsAg阳性患者进行类似的治疗。在高危人群中（10%），包括抗-HBc阳性的受试者，他们需要在肿瘤血液学环境中使用利妥昔单抗治疗，或接受干细胞移植治疗，建议进行抗病毒预防。在停止免疫抑制后，预防应至少持续18个月，并且在预防性停药后，监测应至少持续12个月。在HBsAg阴性、抗HBc阳性、接受长期高免疫抑制治疗的患者中，也可以考虑使用ETV、TDF或TAF进行预防。在HBsAg阴性、抗-HBc阳性、有中度（10%）或较低（1%）HBV再激活风险的受试者中，通常推荐抗病毒治疗，而不是预防性治疗。这些抗-HBc阳性患者的主要病毒学事件是经常与肝炎有关的HBsAg再现（血清逆转）。由于HBsAg血清逆转可导致严重的，甚至致命的，急性肝炎，核苷酸类药物应尽早开始，与ALT水平无关。对于特殊病人，如免疫抑制持续时间长、对监测的依从性不好或新生物制剂的病毒再激活风险未知的，建议采用预防治疗，而不是抗病毒治疗。最后，建议HBV血清阴性患者接种疫苗。在免疫功能低下的患者中，可能需要更高剂量或强化疫苗来获得抗-HBs的能力。 透析和肾移植患者在透析和肾移植的患者患有HBV病毒感染可能会导致严重的死亡率。所有透析和肾移植患者应筛查HBV标志物。可能透析和肾移植患者疫苗反应性受损，但HBV血清阴性患者应优先接种强化疫苗。所有HBsAg阳性的患者应进一步评估和诊断HBV感染的阶段。透析和肾移植患者应该以核苷酸类药物作为首选治疗策略。所有剂量的核苷酸类药物应根据eGFR-50 ml/min患者的eGFR值进行调整，但TAF除外，如果eGFR为15 ml/min，则不需要进行剂量调整。PegIFNa也可用于特定的患者。另外值得注意的是，鉴于透析可能降低ALT水平，必须谨慎使用该标记物来评估治疗适应症。HBsAg阴性、抗-HBc阳性的受试者不需要治疗或预防，但必须监测HBV标记物。所有HBsAg阳性的肾移植患者均应接受抗HBV预防或核苷酸类药物治疗。考虑到肾脏安全性的问题，应该避免使用TDF。尽管过去有几项研究使用了LAM，但由于该药具有较高的耐药风险，因此不推荐使用。长期的核苷酸类药物治疗已经被证明可以减少肝脏并发症和提高生存率，因此核苷酸类药物的预防和治疗应长期持续。因为有排斥反应的风险，PegIFNa是禁止使用的。HBsAg阴性、抗-HBc阳性肾移植受者无需预防或治疗。建议对HBsAg进行监测，以确定少数HBsAg血清逆转的病例。在使用核苷酸类药物治疗期间，应仔细监测肾功能。核苷酸类药物治疗期间肾功能的意外恶化可能需要改变治疗或剂量。还应该控制肾移植受者的动脉高压和糖尿病。 有肝外表现的HBV患者对于有免疫相关肝外表现的HBV患者（包括血管炎、紫癜、结节性多动脉炎、关节炎、周围神经病变和肾小球肾炎），因为PegIFNa可使某些免疫介导的肝外表现恶化，因此，不应使用PegIFNa。但是，使用核苷酸类药物是安全有效的。因此，有复制性HBV感染和肝外表现的患者应接受核苷酸类药物抗病毒治疗。 失代偿性肝硬化的治疗核苷酸类药物治疗失代偿性肝病的主要目的是实现临床补偿，避免肝移植。有强有力的证据表明抗病毒治疗能显著改善失代偿性肝硬化的发展，改善肝功能，提高生存率。因此，失代偿期肝硬化患者，不管HBV复制水平如何应立即使用具有高抗药性基因屏障的核苷酸类药物治疗以期在最短时间内实现完全的病毒抑制，并应进行肝移植评估。ETV和TDF都已被证明是有效的，是首选的治疗方案。HBV失代偿性肝硬化患者允许使用的ETV剂量为每天1毫克。尽管使用具有高抗药性基因屏障的核苷酸类药物治疗总体安全性较高，但仍有人担心失代偿期肝硬化患者发生乳酸酸中毒。所有使用的核苷酸类药物剂量必须根据肾功能进行调整。由于其良好的安全性，TAF对于失代偿疾病患者，尤其是肾功能不全患者，也是一个不错的治疗选择。然而，在这些患者群体中，关于TAF的安全性和有效性的研究还缺乏。PegIFNa在失代偿期肝硬化患者中禁用。另外，应密切监测患者对药物的耐受性和出现罕见的副作用，如乳酸中毒或肾功能不全。值得注意的是，即使在有效的核苷酸类药物治疗下，这些患者发生肝癌的风险也很高，因此必须进行仔细的长期肝癌监测。肝移植术后HBV复发的预防HBsAg阴性的患者接受了感染过HBV的捐赠者的肝，有HBV复发的风险，建议肝移植术后联合应用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和强效核苷酸类药物预防HBV复发。低复发风险的患者可以停止HBIG，但仍需要持续、有效的核苷酸类药物进行防治。另外，在肝移植的情况下，当免疫系统受到治疗性抑制时，HBsAg阴性患者接受供体器官时，有可能出现HBV再激活。这些病人通常需要接受终生的LAM预防。

什么是PegIFNa疗法作为慢性乙型肝炎的一线治疗药物之一，聚乙二醇a－干扰素（PegIFNa）通过多种机制产生抗病毒作用，包括直接抑制感染细胞中RNA、蛋白质的产生和通过阻断核衣壳组装抑制HBV DNA复制；此外还有免疫调节活性，如激活NK细胞和T细胞以靶向HBV感染的细胞。只有轻度到中度慢性乙型肝炎的患者，以及没有代偿性肝硬化和门静脉高压的患者，才可以考虑接受聚PegIFNa治疗。在HBeAg阳性的CHB患者中，PegIFNa治疗12个月后6个月的有效率为20-30%。在HBeAg阴性的CHB患者中，48周的PegIFNa治疗结束后6个月的持续生化和病毒学应答率分别为60%和44%，治疗结束后3年的持续生化和病毒学应答率分别为31%和28%。HBeAg阴性的CHB患者在PegIFNa治疗期间很少发生HBsAg丢失，但PegIFNa停药后HBsAg丢失率逐渐增加，从第6个月的3%增加到第3年的9%，到第5年的12%。总的来说，在持续应答者中，约30%的人在长期内清除HBsAg。PegIFNa治疗效果的预测指标１．在HBeAg阳性的CHB患者中，选择低病毒载量、高血清ALT水平（高于标准水平的2-5倍）和肝活检的评分高的建议PegIFNa治疗。HBV基因型A、B与HBeAg血清转化率和HBsAg丢失率均高于基因型C、D。２．在HBeAg阴性的CHB患者中，基因型B或C的患者比基因型D的患者有更好的应答效果。３．血清HBsAg水平是评价PegIFNa应答最重要的指标。在HBeAg阳性的CHB患者中，12周时HBsAg水平低于1500ＩＵ/ml是HBeAg血清转换的合理预测因子。在第24周HBsAg水平为20000 IU/ml则预测对PegIFNa应答无反应。什么时候可以停止PegIFNa治疗１.在HBeAg阳性的CHB患者中，在PegIFNa治疗12周时，检查发现HBsAg水平（譬如B和C基因型为20000 IU/ml，或A和D基因型HBsAg水平没有下降）与随后HBeAg血清转换的几率非常低，可终止PegIFNa治疗。２．在A-D基因型HBeAg阳性的CHB患者中，PegIFNa治疗24周时HBsAg水平为20000 IU/ml，与随后HBeAg血清转化的几率极低，可终止PegIFNa治疗。３．在基因型为D的HBeAg阴性的CHB患者中，在接受PegIFNa治疗的12周后，HBsAg水平和血清HBV DNA水平均没有降低，可终止PegIFNa治疗。聚乙二醇化a一干扰素的副作用然PegIFNa治疗很少出现耐药性，但是该种治疗存在相当大的副作用。最常报告的副作用是流感样综合征（u-like syndrome）、肌痛、头痛、疲劳、体重减轻、抑郁、脱发。可能发生肝炎，导致肝脏疾病失代偿，因此，PegIFNa在失代偿性肝硬化患者是禁忌的。PegIFNa治疗也与轻度骨髓抑制相关，但中性粒细胞减少和血小板减少通常通过减少剂量得到很好的控制，很少导致临床意义上的感染或出血。PegIFNa与替比夫定联合使用是禁忌的，因为它们的联合使用有很高的神经病变风险。 经聚乙二醇化a一干扰素治疗的患者检测１.所有接受PegIFNa治疗的慢性乙型肝炎患者应定期至少检测全血计数、ALT、TSH、血清HBV-DNA和HBsAg的水平。 在接受PegIFNa治疗的患者中，应每月监测全血计数和血清ALT水平，每3个月监测一次TSH。血清HBV DNA和HBsAg水平应在PegIFNa治疗后3、6、12个月和治疗后6、12个月进行检测。２．接受PegIFNa治疗的HBeAg阳性CHB患者还应定期检测HBeAg和抗-HBe。HBeAg阳性CHB患者的HBeAg和抗HBe水平应在PegIFNa治疗后3、6、12个月和治疗后6、12个月进行检测。３．因为有复发的风险，PegIFNa治疗后有病毒学反应的CHB患者应继续接受长期随访。PegIFNa治疗后持续病毒学应答通常与肝病的缓解有关，乙肝病毒重新激活的风险似乎随着时间的推移而降低，但所有这些患者都需要长期随访。对于HBV DNA检测不到（HBeAg阴性）的患者，应每隔12个月检查一次HBsAg，因为HBsAg丢失率随着时间的推移而增加。HBsAg阴性者应进行抗-HBs检测。４．接受PegIFNa治疗后有持续反应且HCC风险高的患者，即使HBsAg丢失，也应继续接受HCC监测。

什么是核苷酸类药物疗法？研究表明核苷酸类或核苷酸类似物药物（nucleoside/nucleotide analogues，NA）具有强大的抗病毒作用的，主要通过破坏病毒转录，干扰或终止病毒核酸的合成等原理直接发挥抗病毒的作用。核苷类抗病毒药物品种繁多，结构多样。已批准用于HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF）。根据耐药性可分为低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、ADV）相关的NAs，TBV）和高耐药基因屏障抗HBV药物（ETV，TDF，TAF）（图1）。图1.拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、替诺福韦（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF）治疗慢性乙型肝炎患者的耐药性测试。什么时候可以停止核苷酸类药物治疗？由于核苷酸类药治疗通常不能根除HBV，甚至很少导致HBsAg丢失，因此在大多数核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎患者要进行长期治疗或终身治疗。只有以下两种情况可以停止用药：1.在确认HBsAg丢失后，无论有无抗-HBs血清转换，应停止使用NAs。2.在非肝硬化HBeAg阳性的CHB患者中，如果HBeAg血清转换稳定，HBV DNA检测。核苷酸类药物治疗失败的处理核苷酸类药物治疗失败的主要原因：1）对药物无或弱应答；2）药物的耐药性增加；3）患者的治疗的依从性问题。以下分别针对上述原因进行讨论：1）对药物无或弱应答研究发现对核苷酸类药物治疗无应答几乎只见于ADV治疗，可以更换成TDF或ETV治疗。另外，所有核苷酸类药物治疗可能会遇到部分病毒学响应。如果患者接受低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、TBV）的治疗，建议改为无交叉耐药的两种药物（表1）。血清HBV DNA水平下降的患者可以继续使用该种药物组合进行治疗，因为随着时间的推移，病毒学应答率上升，并且使用这两种药物长期治疗的耐药风险非常低。在HBV DNA水平趋于稳定的患者中，可以考虑切换到其他药物或ETV+TDF/TAF的组合，特别是在晚期肝病患者中。2）药物的耐药性增加抗病毒药物的耐药性虽然令人担忧，但已经成为一个可以处理的问题。抗药性可以通过HBV DNA监测来确定。应避免使用低耐药基因屏障的核苷酸类药物，如LAM或TBV与ADV，因为这可能导致耐药菌株的出现。此外，为了防止多药耐药菌株的出现，应严格避免使用具有低耐药性基因屏障的药物进行联合治疗。在出现耐药性的情况下，应使用不具有交叉耐药性的最有效抗病毒药物启动适当的抢救治疗，将诱发多个耐药菌株的风险降至最低（表1）。其中值得一提的是，TDF和ETV的联合治疗已经在一些临床研究中进行了评估，并被认为是一种安全的抢救疗法。表1. 出现抗病毒药物的耐药性后的抢救治疗方案3）患者治疗依从性问题所有治疗失败的病例均应检查患者对抗病毒药物治疗的依从性。经核苷酸类药物治疗的患者检测1． 所有接受核苷酸类药物治疗的患者应定期进行包括ALT和血清HBV DNA在内的检测。第一年每3-4个月和之后每6-12个月测定一次血清HBV DNA。如果HBV DNA检测不到，应每隔12个月检查一次HBsAg，而清除HBsAg的患者应进行抗HBs检测。2．肾功能检测：在长期应用ETV和TDF治疗过程中，肾功能下降的几率很小，但TDF的肾毒性潜能较高。因此，任何接受核苷酸类药治疗的且存在肾脏疾病风险的患者和所有接受TDF治疗的无肾脏风险的患者都应该接受定期肾脏检查，至少包括肾小球滤过率（eGFR）和血清磷酸盐水平这两个指标的检测。另外，有潜在肾脏或骨骼疾病的TDF患者应考虑改用ETV或TAF治疗。对于eGFR为50 ml/min的患者，建议适当调整ETV和TDF的剂量。3．肝功能检测：在治疗的第一年应每3-4个月进行一次肝功能检查，此后每6个月进行一次。4．患肝癌风险评估虽然有临床数据证明长期核苷酸类药物治疗慢性肝炎患者，可以减少肝癌的发病风险。但是，对于所有肝硬化患者以及那些在核苷酸类药治疗开始时有中度或高患HCC风险评分的患者，HCC监测是必须的。 参考文献：1.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.2.Lopatin U. Drugs in the Pipeline for HBV. Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):535-555.3.Chong CH, Lim SG. When can we stop nucleoside analogues in patients with chronic hepatitis B? Liver Int. 2017 Jan;37 Suppl 1:52-58.4.Ma H, Jia J. Why do I treat HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with a nucleoside analogue. Liver Int. 2013 Feb;33 Suppl 1:133-136.

乙肝的治疗1．乙肝治愈的定义由于需要同时考虑HBV感染治疗和相关肝病的治疗，HBV治疗就变得非常复杂。目前对乙肝治疗有三种定义：1）完全治愈，指血清中HBsAg完全检测不到，并根除HBV DNA，包括肝内cccDNA和整合HBV DNA的完全消除性治疗；2）功能治疗，指血清中HBsAg和HBV-DNA持续检测不到，且肝内cccDNA和HBV-DNA结合量低；3）部分治愈，指在完成有限疗程后血清中可检测到HBsAg，但始终无法检测到HBV DNA。由于目前不可能把每个被感染的细胞内的HBV-cccDNA小染色体库或整合HBV-DNA彻底清除，因此目前以功能治疗为主。慢性乙型肝炎患者治疗的主要目的是通过预防疾病的进展防止肝纤维化、肝癌的发生，提高患者的生活质量和生存率。抗病毒治疗的另一个目标是防止母婴传播、乙型肝炎再活化以及预防和治疗乙型肝炎相关的肝外表现。实现这些目标取决于感染过程中的治疗时机，也取决于疾病的阶段和患者开始治疗的年龄。对于已确诊的晚期纤维化或肝硬化患者，纤维化和肝硬化的消退可被视为治疗的进一步目标。(1) HBV复制水平是与疾病进展和慢性HBV感染的长期预后相关的最强单一预测生物标记物。抗病毒治疗可以通过抑制病毒的复制消除了绝大多数患者得慢性HBV诱导的肝坏死和进行性纤维化，从而降低了患肝癌的风险。(2) 治疗引起的HBeAg丢失和血清转为抗-HBe的特点是诱导部分免疫控制，从而常进入慢性HBV感染的低复制期。无论HBeAg应答如何，继续口服抗病毒治疗直到HBsAg丢失成为该阶段的一种治疗策略。(3) HBV DNA抑制到无法检测的水平通常与ALT水平的正常化有关。在完全抑制病毒复制的患者中持续升高的ALT水平与纤维化消退的相关性较低，可能是组织学疾病进展的一个原因。这些发现最可能的解释是伴随性肝损伤的存在，如酒精性或非酒精性脂肪肝疾病。相反，短暂的丙氨酸氨基转移酶可能表明某种程度的免疫重建，并可能与良好的预后相关。(4) HBsAg的丢失被认为是最理想的治疗终点，被称为“功能治疗”，但在我们现有的抗病毒药物中却很难实现。在HBsAg丢失后，自发的HBsAg血清逆转伴随着肝脏反应过程的重新激活是罕见的，但是可能发生在免疫功能严重受损的患者身上。HBsAg丢失的主要优点是可以安全地停止抗病毒治疗。由于cccDNA和整合的HBV-DNA的持续存在，慢性HBV感染无法完全根除。目前尚不清楚HBsAg的丢失是否有助于预防慢性HBV感染的长期并发症。即使在自发的HBsAg丢失（年发病率约为0.55%）后，HCC仍可能发生。然而，如果HBsAg的丢失是在年轻时和/或在没有明显纤维化的情况下发生，则风险较低。2．治疗方法：目前，慢性乙肝（Chronic hepatitis B ，CHB）患者有两种主要的治疗方案：用具有强大抗病毒作用的核苷酸类或核苷酸类似物药物（nucleoside/nucleotide analogues，NA）或具有免疫调节的a－干扰素治疗（IFNa治疗，以聚乙二醇化a－干扰素治疗为主）（表１）。核苷酸类或核苷酸类似物药物是直接作用的抗病毒药物，能阻断DNA合成。a－干扰素是通过多种机制产生抗病毒作用，包括直接抑制感染细胞中RNA和蛋白质的产生和通过阻断核衣壳组装抑制HBV DNA复制；此外还有免疫调节活性，如激活NK细胞和T细胞以靶向HBV感染的细胞。因此，在一小部分患者中，a－干扰素治疗可以治愈。相比之下，核苷酸类或核苷酸类似物药物只抑制HBV基因组复制；它们对免疫应答或cccDNA小染色体库的影响很小，不具有治愈作用。表1. 当前慢性乙型肝炎治疗策略的主要策略和特点PegIFNa：聚乙二醇化a－干扰素治疗；ETV：恩替卡韦；TDF：富马酸替诺福韦酯； TAF：替诺福韦甲酰胺；NA：核苷酸类或核苷酸类似物药物；eGFR, estimated glomerular ltration rate，估计肾小球滤过率。已批准用于HBV治疗的NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（TBV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和替诺福韦甲酰胺（TAF），并可分为低耐药基因屏障抗HBV药物（LAM、ADV、ADV）相关的NAs，TBV）和高耐药基因屏障抗HBV药物（ETV，TDF，TAF）。使用具有高耐药基因屏障抗HBV药物（即ETV、TDF、TAF）的主要优点由于它们的长期抗病毒效果引起绝大多数患者检测不到HBV DNA，并且具有良好的安全性。这些药物可安全地用于任何HBV感染患者（包括失代偿性肝病、肝移植、肝外表现、急性乙型肝炎）；而且是严重慢性HBV恶化患者的唯一治疗选择。NAs也是预防免疫抑制患者体内的HBV再激活的唯一选择。在HBV诱导的HCC患者中，核苷类似物（NA）治疗的目的是抑制HBV复制，以诱导HBV诱导的肝病稳定，防止疾病进展，其次是降低潜在治愈性HCC治疗后HCC复发的风险。稳定乙肝病毒引起的肝病也可以被认为是安全有效地应用肝癌治疗的前提。聚乙二醇化a－干扰素（pegylated interferon a，PegIFNa）方法的基本原理是通过治疗诱导长期免疫控制。根据疾病活动性、HBV基因型、疾病分期以及HBV-DNA、HBsAg、HBeAg水平选择患者进行PegIFNa治疗。PegIFNa治疗的主要缺点是反应的高度变异性以及安全性较差，大量患者不符合或不愿意接受此类治疗（表１）。癌症监测与预防尽管抗病毒治疗可以降低肝癌的发生，但整合的HBV DNA和整合子表达的病毒蛋白（如HBsAg和HBx）等对被感染肝细胞的直接影响导致不能消除患肝癌的风险。因此，即使慢性乙型肝炎病毒感染已经治愈，监测患者是否会进展为肝癌还是非常必要的。尤其对于肝硬化患者，因为他们发展为肝癌的风险特别高。发展成肝硬化、肝癌的风险是受多种因素影响的，譬如宿主免疫系统、生活习惯等影响。未经治疗的慢性乙型肝炎患者的5年累计肝硬化发病率在8%到20%之间，而肝硬化患者的5年累计肝失代偿风险为20%。据报道，肝硬化患者肝癌的年发病率为2-5%。肝癌是目前确诊的慢性乙型肝炎患者最关心的问题，甚至在已经得到有效治疗的患者中也可能发生。(1) 非抗病毒治疗候选者应定期评估血清ALT和HBV DNA水平，并通过非侵入性标记物监测肝纤维化的严重程度（图１）。未经治疗的HBeAg阳性慢性HBV感染患者最好至少每3个月检测一次ALT，每6-12个月检测一次HBV DNA，每12个月评估一次肝纤维化(2) HBeAg阴性的慢性HBV感染和HBVDNA＜2000 IU/ml的患者应每6-12个月进行一次ALT测定，并每2-3年进行一次进行HBV DNA和肝纤维化评估。如果HBsAg水平＜1000 IU/ml，应每12个月进行一次ALT测定，和每3年进行一次HBV DNA和肝纤维化评估；如果HBsAg水平＞＝1000 IU/ml，则每6个月对患者进行一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的检测和每2年对肝纤维化进行一次评估。(3) HBeAg阴性的慢性HBV感染和HBV DNA ＞＝2000 IU/ml的患者，第一年应至少每3个月和之后每6个月进行一次丙氨酸氨基转移酶（ALT）测定，并在至少3年内每年采用非侵入性方法评估HBV DNA和肝纤维化。如果他们在最初3年的随访中没有任何治疗指征，那么他们应该像这个阶段的所有患者一样，终生随访。乙肝患者须知道因为乙肝病毒不能完全在体内清除，因此抗病毒治疗是终生的；即使经过治疗后被抑制了，但是患肝纤维化、肝癌的风险依旧存在，因此需要定期到专门的医院检查身体，以防病程的发展；酗酒会导致酒精性脂肪肝的发生，进而增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议少饮酒或不饮酒；糖尿病或其他代谢综合征会增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议多进行有氧运动可以降低胰岛素抵抗和改善糖尿病，可以减少药物的使用；吸烟会增加患者患肝癌的风险，建议戒烟；定期运动、减肥可以改善非酒精脂肪肝体内的炎症，可以预防肝癌的发生。 参考文献：1.Revill PA, Chisari FV, et al.A global scientific strategy to cure hepatitis B.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;4(7):545-558.2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.3.Indolfi G, Easterbrook P, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.4.Lopatin U. Drugs in the Pipeline for HBV. Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):535-555.5.Yuen MF, Agarwal K, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166.

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）（以下简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染引起的以肝脏病变为主的一种传染病，是我国法定乙类传染病。是一种全球性的传染病，其规模与结核病、HIV和疟疾相同。全球慢性HBV感染者超过2.57亿人，每年造成88.7万人死亡。全球约40%的肝细胞癌是由于慢性乙型肝炎导致的。目前的预防性疫苗对已经感染了的慢性乙肝患者没有作用。可用的治疗方法就是抑制病毒复制，但不能治愈。因此，在大多数情况下，治疗必须终生持续。然而，即使病毒被成功抑制住的患者仍可能会得肝硬化，甚至是肝癌。 HBV的基本情况人乙型肝炎病毒（HBV）属于乙型肝炎病毒科（Hepadnaviridae），是一种嗜肝DNA病毒。在宿主中，病毒只在肝细胞中复制和聚集。研究表明HBV的病毒基因组为一个非常紧密的结构，具有4个开放阅读框，编码7种蛋白质：HBeAg（HBV e抗原，在血清中以可溶性二聚体蛋白形式存在），HBcAg（HBV核心抗原，病毒衣壳蛋白），HBV Pol/RT（聚合酶，具有逆转录酶活性），PreS1/PreS2/HBsAg（编码三个HBsAg蛋白，分别为大，中，小的表面包膜糖蛋白）和HBx（HBV x抗原，启动感染所需的转录调节因子）。当病毒进入肝细胞内后，HBV核衣壳被运输到细胞核中释放出一种松弛环状的双链DNA（relaxed circular DNA，rcDNA）基因组。在核质中，rcDNA被转换成共价闭合的环状DNA（covalently closed circle DNA，cccDNA），由组蛋白包裹形成染色质结构。然后它作为一个转录模板，用于翻译成病毒的所有蛋白。在病毒衣壳内，前基因组RNA（pregenomicRNA，pgRNA）在胞质中与病毒DNA聚合酶结合，并被衣壳蛋白包装形成核衣壳，同时pgRNA可逆转录合成rcDNA，新合成的rcDNA可进入细胞核再次生成cccDNA (即cccDNA复制过程)。细胞质中含有核衣壳的DNA要么循环进入细胞核以维持cccDNA的贮存，要么通过内质网被包裹和分泌。病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）转录模板在感染肝细胞中的持续存在，是乙肝病毒没法在人体中完全清除的最大原因。另外，病毒基因组在宿主基因组中的整合可以随机发生；它不是病毒复制所必需的，而是肝细胞发生恶性转化的重要机制之一。慢性HBV感染的五个阶段一旦患慢性乙型肝炎病毒感染，患者将面临严重的肝病风险，包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染的进程通常分为五个阶段：（I）HBeAg阳性慢性感染，（II）HBeAg阳性慢性肝炎，（III）HBeAg阴性慢性感染，（I V）HBeAg阴性慢性肝炎和（V）HBsAg阴性期。每个阶段的病毒复制水平、病毒抗原表达和肝脏炎症活动方面有所不同。第1阶段：HBeAg阳性的慢性HBV感染，以前被称为“免疫耐受”阶段；特征是血清中HBeAg，HBV DNA和ALT水平非常高。肝坏死或肝纤维化很少或没有，但HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增，表明在感染的早期阶段可能已经开始肝癌的发生。这一阶段在围产期感染的患者中更常见。在此阶段，自发性HBeAg丢失的情况很少发生。由于HBV DNA含量高，这些病人具有高度传染性。第2阶段：HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的特征是血清中HBeAg阳性、HBV DNA表达水平高和ALT升高。存在中度或重度肝坏死和肝纤维化加速的情况。它可能在第一阶段的几年后发生，并且在成年期感染患者中更常见。这个阶段的病人后续会发生两种情况的变化。多数患者发生HBeAg血清转化和HBV DNA抑制，进入HBeAg阴性感染期。其他患者可能由于无法控制HBV进展到HBeAg阴性的慢性乙肝（Chronic hepatitis B ，CHB）阶段。第3阶段：HBeAg阴性的慢性HBV感染，以前被称为“非活动携带者”阶段，其特征是存在抗HBeAg（抗HBe）的血清抗体，HBV DNA水平不可检测或低和正常的ALT。然而，这一阶段的一些患者可能存在有HBV DNA 伴有持续正常的ALT。很少的肝坏死和低纤维化。如果患者持续处于这一阶段，进展为肝硬化或肝癌的风险很低。通常在HBeAg阴性的患者中，可能会进展成慢性乙型肝炎。每年1-3%的病例可自发发生HBsAg丢失和/或血清转换。通常，此类患者的血清HBsAg水平较低。第4阶段：HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的特征是血清HBeAg缺乏，通常可检测到的抗HBe，血清HBV DNA通常处于持续或不稳定的中高水平状态（通常低于HBeAg阳性患者），以及ALT值不稳定或持续升高。肝脏组织学显示坏死和纤维化。大多数患者体内的HBV病毒的前核心和/或基础核心启动子区域存在变异，这些变异影响HBeAg的表达。第5阶段：HBsAg阴性阶段是指血清HBsAg阴性和HBcAg（抗-HBc）抗体阳性，有或无HBsAg（抗-HBs）抗体。这个阶段也被称为“隐匿性HBV感染”。在极少数情况下，HBsAg的缺失可能与检测方法的敏感性有关。这一阶段患者的ALT值正常，而且通常（但并非总是）无法检测到血清HBV DNA。乙肝病毒DNA（cccDNA）在肝脏中的检出率较高。肝硬化发病前HBsAg的丢失与肝硬化、失代偿期和肝癌的风险降低和生存率的提高有关。然而，如果在HBsAg丢失前肝硬化已经发展，患者仍有发生肝癌的风险，因此应继续进行HCC监测。免疫抑制可能导致这些患者的乙肝病毒重新激活。慢性乙型肝炎患者的初步评估对慢性HBV感染者的初步评估应包括完整的病史、身体检查、肝病活动性评估、HBV感染的严重程度及标志物检测（图1）。另外，慢性HBV感染者的所有一级亲属和性伴侣应接受HBV血清学标志物（HBsAg、抗HBs、抗HBc）检测，如果这些标志物阴性，应接种疫苗。图1.通过检测乙型肝炎病毒和肝病标志物对慢性乙型肝炎患者进行评估。ALT：丙氨酸氨基转移酶。*：在一些没有慢性肝炎症状的患者中，HBV DNA水平可能在2000至20000 IU/ml之间。#：持续地或间歇地升高。(1)评估肝脏疾病的严重程度对于确定是否对患者进行肝癌监测非常重要。它是根据有关体检和生化指标（包括天冬氨酸转氨酶AST，丙氨酸氨基转移酶ALT，γ-谷氨酰转肽酶GGT，碱性磷酸酶，胆红素，血清白蛋白和丙种球蛋白，全血计数和凝血酶原时间等）进行整体评估。建议对所有患者进行腹部肝脏超声检查。如果生化和乙肝标志物结果显示不明确，则应进行非侵入性检查或肝脏活检以确定疾病的活动性。非侵入性方法，包括肝脏硬度测量，肝脏纤维化的血清生物标记物和肝脏瞬时弹性成像检测。其中，肝脏瞬时弹性成像检测非常重要，为晚期纤维化的检测的诊断准确性更高。肝脏瞬时弹性成像的结果可能会被高水平的ALT相关的严重炎症混淆。(2) HBeAg和抗-HBe检测是确定慢性HBV感染期的关键。(3)HBV-DNA血清水平的测定对患者的诊断、感染阶段的确定、治疗的决定以及后续的监测都是必不可少的。(4)血清HBsAg定量可用于HBeAg阴性的慢性HBV感染和干扰素a（IFNa）治疗的患者。(5)HBV基因型在最初的评估中是不必要的。它对选择接受IFNa治疗的患者有帮忙，为IFNa治疗的反应情况和HCC的风险提供信息。(6)应系统地排除酒精性、自身免疫性、代谢性肝病伴脂肪变性或脂肪性肝炎以及其他慢性肝病的病因，包括与D型肝炎病毒（HDV）、丙型肝炎病毒（HCV）和HIV的共同感染。(7)应进行甲型肝炎病毒抗体（抗HAV）检测，抗HAV阴性的患者应建议接种HAV疫苗。乙肝患者须知道因为乙肝病毒不能完全在体内清除，因此抗病毒治疗是终生的；即使经过治疗后被抑制了，但是患肝纤维化、肝癌的风险依旧存在，因此需要定期到专门的医院检查身体，以防病程的发展；酗酒会导致酒精性脂肪肝的发生，进而增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议少饮酒或不饮酒；糖尿病或其他代谢综合征会增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议多进行有氧运动可以降低胰岛素抵抗和改善糖尿病，可以减少药物的使用；吸烟会增加患者患肝癌的风险，建议戒烟；定期运动、减肥可以改善非酒精脂肪肝体内的炎症，可以预防肝癌的发生。 参考文献：1.Revill PA, Chisari FV, et al.A global scientific strategy to cure hepatitis B.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;4(7):545-558.2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.3.Indolfi G, Easterbrook P, et al. Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.4.Lopatin U. Drugs in the Pipeline for HBV. Clin Liver Dis. 2019 Aug;23(3):535-555.5.Yuen MF, Agarwal K, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166.

下图为肝癌临床治疗流程。该流程基于巴塞罗那临床肝癌治疗策略（将患者分为五个阶段之一）和欧洲肝病指南研究协会（European Association for The Study of The Liver guidelines）推荐的治疗策略。后文会进行分段详细描述。 一、肝细胞癌的临床治疗1．外科治疗最理想的切除对象是早期（BCLC 0或a期）孤立性肿瘤患者。无论肿瘤大小，该类患者的状态良好，肝功能良好，无临床意义的门静脉高压。对于这些患者，切除与5年生存相关性超过60%，术后死亡率较低（<3%）；但这些患者中有多达70%在5年时有肿瘤复发。辅助治疗并没有减少复发。尽管在接受切除的患者中使用基因标记改善了预后，但是这种方法尚未纳入常规临床实践中。最近的一项涉及丙型肝炎病毒感染的早期肿瘤患者的非对照研究显示，接受直接抗病毒药物治疗的患者在肿瘤切除或消融后复发的比例高得出乎意料。但是随后的研究，包括Meta分析，未能证实这些结果，因此，需要更多的数据来确定这些药物是否有利于肿瘤复发。肝移植可在肿瘤不严重但不适合切除的患者中进行。移植除能去除肿瘤外，还具有治疗肝病的优势。肝移植的米兰标准（即单个结节直径≤5cm或最多三个结节，直径均不大于3cm）是肝细胞癌患者的标准，已被器官共享联合网（the United Network for Organ Sharing，UNOS）采用。因为肿瘤复发的风险很高，大血管肿瘤侵袭或肝外扩散是移植的禁忌症。移植治疗符合米兰标准的肿瘤患者，5年生存率为60-80%，10年生存率为50%，移植后肿瘤复发率低于15%。在不符合米兰标准的肿瘤患者中进行移植有更糟糕的结果。当患者在等待名单上时，进行新辅助治疗，通常是消融或经动脉治疗。这些方法是可以减少由于可能要等待超过6个月的肝源而引起肿瘤进一步进展的一种有效办法。UNOS接受经过这些辅助疗法来降低那些超过米兰标准的肿瘤分期（即通过减少肿瘤负担以达到移植肝脏的标准），使以前不合格的患者有资格接受移植。虽然边缘供体和活体捐赠的使用增加了可供移植器官的数量。但是，现有供者和患者之间的数量差距仍然是移植的一个主要限制因素。2．肿瘤消融疗法建议对BCLC 0期或不适合手术的A期肿瘤患者进行消融治疗。主要方法是图像引导下经皮射频消融，通过诱导高的瘤内温度来达到肿瘤坏死。肿瘤坏死程度与肿瘤大小呈负相关，直径大于3cm的肿瘤坏死程度明显下降。与切除术相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的效果较差。在一些直径小于2厘米且位于肝实质内较好的位置的孤立性肿瘤患者，射频消融术与切除术均可以成为一线治疗的推荐选择。其他消融术包括微波消融术、冷冻消融术和乙醇注射。体外放射治疗是安全的，但需要随机对照试验来确定其在肝癌治疗中的疗效和作用。3．经动脉治疗中间期肿瘤（BCLC-B期）患者应考虑经动脉治疗。主要的治疗方法是动脉化疗栓塞术（TACE），它需要动脉灌注细胞毒性剂，然后立即栓塞肿瘤的血管。正常肝细胞与肿瘤不同，因为其血供主要来自门静脉，邻近的非肿瘤性肝组织通常受到TACE的保护。两项随机对照试验和一项Meta分析（包括阳性和阴性试验）显示，与最佳治疗相比，TACE治疗的生存率更高。对TACE的系统回顾分析，包括101项研究和12372名患者，结果表明成功率为52.5%。与TACE相关的死亡大多数是由于肝功能衰竭引起的，其死亡率低于1%。这一发现表明了选择适合的患者进行治疗的重要性。失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。有证据表明，使用药物洗脱珠进行TACE具有与传统TACE相似的抗肿瘤活性，且副作用较少，而使用空白微球栓塞治疗则非常具有争议性。TACE的中位生存期为26个月到40个月不等，这取决于患者。选择性体内放射治疗（SIRT）是BCLC B期肿瘤患者常用的另一种经动脉治疗方法。它是通过在动脉内注入放射性同位素钇-90微球来治疗疾病的。与TACE不同，SIRT不包括大栓塞步骤。钇-90的辐射是其抗肿瘤活性的原因。非随机3期试验结果表明TACE和SIRT的生存率相仿。但是大量的回顾性研究表明，SIRT虽然其客观疗效与TACE相似，但是其是一种安全更高的治疗方法。评估晚期疾病患者的3期临床试验（即BCLC C期）与索拉非尼组相比，SIRT组生存率无明显改善；与索拉非尼组相比，SIRT组和索拉非尼组生存率也无明显改善。4．全身疗法对于晚期（BCLC C期）或中期（BCLC B期）并进展为动脉治疗的患者，推荐全身治疗。在索拉非尼肝癌评估随机方案（Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，SHARP）试验中，生存期从安慰剂组的中位数7.9个月增加到索拉非尼组的10.7个月。该药物的安全性和疗效在亚太地区的患者中得到验证。索拉非尼是第一个被食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗肝细胞性肝癌的全身性药物癌症，目前已经成为是一线治疗的标准。大多数药物和其他治疗方法在3期试验均未有或超过索拉非尼的治疗疗效；与安慰剂相比，它们也没有增加二线治疗的生存率。这些药物和治疗包括厄洛替尼，布利凡尼，舒尼替尼，利尼法尼，依维莫司，聚乙二醇精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20），SIRT，肝动脉灌注化疗，阿霉素，和FOLFOX（氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂），和tivantinib（图5）。抗肿瘤活性不足，以及在肝硬化导致的毒性，以及患者的个体差异导致生存率没有增加的主要原因。索拉非尼仍然是一线治疗的唯一有效选择。在非劣效性试验中，仑伐替尼（一种多激酶抑制剂）显示抗肿瘤活性。仑伐替尼治疗的中位生存期为13.6个月，而索拉非尼的则为12.3个月。仑伐替尼的3-4级不良反应包括高血压（达23%，而接受索拉非尼治疗的患者为14%）、体重下降（8%，而接受索拉非尼治疗的患者为3%）和跖掌红斑感觉异常综合征（3%，而接受索拉非尼治疗的患者为11%）。仑伐替尼于2018年获得FDA批准用于治疗肝细胞癌。近年来，在肝癌系统治疗方面取得了新的实质性进展。瑞戈非尼也是多种激酶的抑制剂，与安慰剂相比，在索拉非尼治疗期间肿瘤进展患者的生存期从7.8个月增加到10.6个月。与索拉非尼的安全性相似，瑞戈非尼比安慰剂降低了37%的死亡风险，并成为FDA批准用于二线治疗的第一种药物。作为二线治疗有效的其他药物有卡博替尼和雷莫芦单抗。卡博替尼，一种受体酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、MET和AXL，与安慰剂相比降低了死亡风险（危险比为0.76）；3级或4级不良事件，主要是高血压和掌跖红细胞增多症（服用卡博替尼的不良事件率为68%，而服用安慰剂的为36%）。雷莫芦单抗测试招募的对象为甲胎蛋白水平为每毫升400纳克或更高的患者。该试验是对阴性试验进行的事后分析，结果表明该亚组的有效性。与安慰剂相比，抗VEGF受体2的抗体雷莫芦单抗改善了存活率，具有可控制的毒性效应。以免疫为基础的肝癌治疗手段的临床治疗效果逐渐显现。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂tremelimumab的2期小规模试验结果显示，在索拉非尼治疗下不能抑制疾病进展或出现不可接受的不良反应的患者中，部分患者的应答率为17.6%。程序性细胞死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂nivolumab在单组2期临床试验中的中位生存期为15.6个月。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），总反应为14.3%，55%的患者有反应，反应持续时间超过12个月。这些反应数据促使FDA加快批准。另一种PD-1抑制剂pembrolizumab的2期临床试验显示了相似的反应（17%），但生存期较短（中位数，12.9个月）。但是在2019年初，pembrolizumab二线治疗的相关3期临床试验并未显示出比安慰剂更长的总生存期或无进展生存期。肿瘤对nivolumab的反应与生存率相关。仔细选择对药物最敏感的患者会免除其他患者不必要的毒副作用。使用PD-1配体1染色预测nivolumab的反应结果不佳，因此需要其它替代方法，譬如肿瘤的突变负荷。靶向治疗与免疫检查点抑制剂的结合已进入临床1期试验，包括lenvatinib和pembrolizumab和atezolizumab和bevacizumab，有效率分别为46%和32%。正在进行的3期临床试验将确立免疫疗法在肝细胞癌临床治疗中的作用。 图 5. 全身疗法在治疗晚期肝细胞癌的3期临床试验。（ADI-PEG20：Pegylated Arginine Deiminase 20，聚乙二醇化精氨酸脱亚胺20；HAIC：hepatic arterial infusion chemotherapy，肝动脉灌注化疗；SHARP：Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol，索拉非尼肝癌评估随机方案；SIRT：selective internal radiation therapy，选择性体内放射疗法。）二、未来展望肝细胞癌死亡人数的增加令人担忧。希望通过普及乙肝疫苗，提高丙型肝炎病毒感染的治愈率，加强监测减少肝癌的发生率。肝细胞癌是一种复杂的疾病，常与肝硬化相关；需要在专业诊所中采用多学科的方法来最大程度地减缓疾病的进程。肝细胞癌的临床治疗在过去的10年里已经有所改善，尤其是对晚期患者。其他治疗领域仍然没有有效的干预措施，如肝硬化患者的化学预防和手术切除或消融后的辅助治疗。随着越来越多的3期临床试验的有效的系统药物的增加，有个问题困扰着我们-即如何以最小的毒性效应，治疗成本及治疗效果确定这些药物的用药次序。联合治疗和早期使用全身药物的优势将在不久的将来用于肝癌治疗。 参考文献：1.Augusto Villanueva. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.2.World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2016 to 2060 (http://www .who .int/ healthinfo/global_burden_disease/ projections/ en/ ).3.Younossi Z, Stepanova M, Ong JP,et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(4): 748-755.e3 .4.Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, et al.SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1913-1921.5.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182-236.

一、Diagnosis诊断因为肝细胞恶性转化过程存在向血管转移的情况，其中良性病变（如再生结节和增生异常结节）由门静脉系统供血，而恶性结节则由肝动脉供血。因此，在肝硬化患者中，肝细胞癌可以通过影像学技术（图3）进行诊断。在增强型CT或MRI上，这种改变在动脉期转化为一种独特的高强化模式，在静脉期或延迟期则减弱。这种检测对肝硬化和直径大于1cm的结节患者的肝细胞癌诊断的敏感性在66%到82%之间，特异性在90%以上。肝脏成像报告系统利用上述检测到的特征来判断他们患肝细胞癌的可能性。在欧洲和亚洲，超声造影也被用检测肝结节，但其诊断的正确性仍在验证中。对于影像学表现不明确或无肝硬化的结节，可考虑依靠活检再诊断。在小结节患者中建立组织学诊断是非常有挑战的，但通过免疫染色检测glypigan 3、热休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶可提高诊断准确性。直径小于1cm的肝硬化患者应每3个月至4个月接受一次超声监测，如果结节在12个月后大小稳定，则考虑恢复常规监测。 图3. 肝硬化患者肝结节的诊断。该方法改编自欧洲肝脏研究协会的指南。肝硬化患者的肝细胞癌可以通过影像学技术进行诊断，这取决于结节的大小和影像学表现。如果直径小于1cm的结节在12个月后仍然大小稳定，则应考虑恢复6个月的常规监测。二、分期由于大多数肝细胞癌患者都伴有肝病，治疗肿瘤的时候必须平衡肝硬化患者经医疗干预后的潜在危害。因此，要求多学科参与上述治疗过程，包括肝脏学，肝胆外科，病理学，肿瘤学，放射学（诊断和介入）和专业护理的专业知识。为了充分估计生存率，任何分期系统不仅要量化肿瘤负担，还要量化肝功能不全的程度和表现状态。巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）是应用最广泛的分期系统。现有所有分期系统都建立在1994年引入的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）算法基础上。该算法在临床实践指南中得到认可，是肝细胞癌临床试验设计的公认基准。该算法将患者分为五个阶段之一，并为每个阶段提供治疗建议（图4）。也存在其他分期系统（例如，香港肝癌分期系统和意大利肝癌计划），但它们仅限于在某些地理区域实施。根据结节的数量和大小，以及是否存在大血管肿瘤浸润或肝外扩散对肿瘤负荷进行量化。传统的Child-Turcotte-Pugh评分对于肝功能不全的评估提供了一个客观的评估，但是不能充分反映肝功能储备。终末期肝病模型和白蛋白-胆红素分级可以作为备选方案来评价肝功能储备。虽然所有这些评估方法都有局限性，但必须区分肝功能保存良好的患者和较晚期肝病患者。肝功能保存良好的患者是那些患有代偿性疾病（即无腹水）的患者，其Child-Turcotte-Pugh评分为A。这些患者在不同疾病阶段的预后最好。（注：Child-Turcotte-Pugh评分分A-C，C表示肝功能不全高于A。）。另一个评价系统ECOG（美国东部肿瘤协作组，Eastern Cooperative Oncology Group）通过评价包括患者的总体幸福感和在没有他人帮助的情况下进行日常生活的能力等五点表量化体力状况，数值越高反映疾病更严重。 图 4. 肝癌临床治疗流程。该流程基于巴塞罗那临床肝癌治疗策略（将患者分为五个阶段之一）和欧洲肝病指南研究协会（European Association for The Study of The Liver guidelines）推荐的治疗策略。仑伐替尼试验不包括50%或以上肝占位伴肿瘤或胆管或主门静脉侵犯的患者。 参考文献：1.Augusto Villanueva. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.2.World Health Organization. Projections of mortality and causes of death,2016 to 2060 (http://www .who .int/ healthinfo/global_burden_disease/ projections/ en/ ).3.Younossi Z, Stepanova M, Ong JP,et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(4): 748-755.e3 .4.Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, et al.SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1913-1921.5.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182-236.

危险因素肝细胞癌在没有肝病的患者中很少见，而且男性的发病率是女性的两倍。任何原因的肝硬化都会增加肝癌的风险，其年发病率在2%到4%之间。这种风险因肝损伤的原因、地理区域、性别、年龄和程度而异。在世界范围内，HBV感染是肝细胞癌的主要病因。尽管乙肝疫苗接种降低了肝癌的发生率，但未接种疫苗的人仍然会感染HBV（2015年约有2亿5700万人感染HBV）。因此在亚洲和撒哈拉以南的非洲大部分地区都有存在患肝细胞癌的危险。HBV的感染者饮食中感染了黄曲霉毒素B1会导致抑癌基因TP53 的第249位（R→S）突变增加的风险，从而导致患肝癌的风险增加。在西方国家和日本，HCV感染是肝癌的主要病因。无论潜在的肝纤维化程度如何，乙肝病毒感染均具有直接的致癌作用。但在不是肝纤维化晚期的HCV感染患者身上很少发生肝细胞癌。NAFLD引起的肝细胞癌的发病率在世界范围内呈上升趋势。在美国，从2016年到2030年，酒精性肝硬化的发病率预计将增加122%，从5510例增加到12240例。吸烟和与人类免疫缺陷病毒的共同感染也会导致肝细胞癌的发生。抗病毒治疗在降低肝细胞癌发病率方面是有效的，但不能消除肝癌的发病倾向。对HCV感染患者进行持续的干扰素治疗，其患肝细胞癌的风险从6.2%降低到1.5%。对HCV感染患者进行抗病毒药物治疗，据报道其肝细胞癌风险也降低。而那些没有接受干扰素治疗的患者有更严重的肝纤维化。除了通过减少导致肝病发展来预防肝癌的发生外，目前还没有药物能降低肝细胞癌的发病率。肝癌的临床监控癌症监测旨在早期发现肿瘤，提高治愈的机会和生存率。然而，由于缺乏完全的随机对照，对肝硬化患者患肝细胞癌的风险的检测效果评估不是特别理想。一项研究突出了进行此类试验的困难，例如99%的患者拒绝承担被随机分配到非监测组。尽管如此，a meta分析表明临床检测有利于提高生存率。上述分析证实了肝病专业协会加强对肝硬化患者的监测的建议的正确性。最近对监测也存在批评的声音：由于非随机研究引起假阳性结果的存在导致死亡率偏低。不论病因如何，监测的目标人群是肝硬化患者。监测这些患者需要一定的经济成本，但是肝细胞癌在这些患者中的年发病率还是超过了1.5%的临界值。不符合接受治疗的条件的肝硬化和晚期肝功能不全的患者，不适合进行监测。也不适用于因肝功能不全而进行肝移植的候选者。在等待移植名单的患者进行监测的目的是确保肿瘤不会发展，从而根据既定标准进行移植。一些没有肝硬化的肝病患者也应该被纳入监测项目。慢性HBV感染患者患肝细胞癌的风险因地理区域而异（非洲和亚洲的风险高于其他区域），并且随着年龄、肝纤维化的增加、病毒高水平复制、男性以及肝细胞癌家族史等均会增加患肝癌的风险。目前使用各种评分系统来量化患肝癌的风险。由于跨地理区域的验证不理想，没有一种评分系统是被广泛接受的。Metavir系统分为F0到F4级，评分更高表明纤维化更严重，更有必要接受监测。将慢性丙型肝炎病毒感染和晚期纤维化患者定义为F3或更高级的。虽然肝细胞癌可能发生在无肝硬化的NAFLD患者，可能非常低，但实际风险尚不清楚。除非有方法可以判断无肝硬化的NAFLD患者患肝癌风险增加，否则不建议对该患者进行监测。不管有无血清甲胎蛋白水平的测定，建议每6个月进行一次腹部超声的监测。结果受仪器操作者影响，敏感性为47-84%，特异性高于90%。肥胖患者的超声监测结果会存在问题。计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）作为一种监视工具的作用尚不清楚。对循环肿瘤DNA进行突变分析是一种液体活检，已成为一种潜在的早期检测新工具，但其性能尚未确定。 参考文献：1.Augusto Villanueva. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.2.World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2016 to 2060 (http://www .who .int/ healthinfo/global_burden_disease/ projections/ en/ ).3.Younossi Z, Stepanova M, Ong JP,et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(4): 748-755.e3 .4.Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, et al.SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1913-1921.5.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182-236.